Нейродегенеративные заболевания. Опыт лечения Бокового Амиотрофического Склероза.

Гитлин И.Г.
Закрытое акционерное общество «НПК ЭХО»

Нейродегенеративные заболевания. Опыт лечения Бокового Амиотрофического Склероза.

Гитлин Исаак Григорьевич.

117574, г. Москва, проезд Одоевского, д. 3, корп. 7, тел. (499) 400-27-54, e-mail: info@npk-echo.ru, www.ecopharm.ru

Ключевые слова: неврология, активные формы кислорода (АФК), нейродегенеративные заболевания, БАС, гомеостаз, редокс потенциала, ингибитор миостатина.

Резюме: гомеостаз редокс потенциала отражает дисбаланс систем генерирующих активные формы кислорода (АФК) в результате окислительного стресса и способностью биологических систем к детоксикации активных форм кислорода. Повреждения от окислительного стресса связывают с развитием ряда нейродегенеративных заболеваний, включая боковой амиотрофический склероз (ALS). Приведенный пример предлагает историю пациента с БАС, в процессе лечения ингибитором миостатина, на фоне регуляторов окислительно-восстановительных процессов. Мы надеемся, что содержщийся материал, может быть интересен в качестве возможного инструмента для клиницистов и исследователей в области неврологии.

Gitlin I.G.
Closed Joint Stock Company "NPK ECHO"

Neurodegenerative diseases. Experience in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis.

Gitlin Isaak Grigoryevich / info@npk-echo.ru

Keywords: neurology, reactive oxygen species (ROS), neurodegenerative diseases, ALS, homeostasis, redox potential, myostatin inhibitor.

Abstract: Redox potential homeostasis reflects an imbalance systems generating reactive oxygen species (ROS) by oxidative stress and the ability to detoxify biological systems ROS. The damage from oxidative stress has been linked to a number of neurodegenerative diseases including amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The above example provides the history of the patient with ALS treated with myostatin inhibitor, together with regulators of redox processes.

We hope that the contained material can be on interest as a possible tool for clinicians and researchers in the field of neurology.

В силу необычайной сложности заболевания, как в части установления диагноза, так и в части механизма и методов лечения заболевания, любой положительный опыт в каждом отдельном случае Бокового Амиотрофического склероза (БАС) важен для практических врачей занимающихся лечением нейродегенеративных заболеваний. Предлагаем Вашему вниманию одну историю заболевания. Этот случай может быть полезен как с прикладной стороны, так и со стороны понимания механизма развития заболевания, поскольку ни что так не проливает свет на понимание механизмов, как технология решений с положительными результатами.

Введение

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — фатальное нейродегенеративное заболевание, обусловленное поражением двигательной коры и мотонейронов. Точная этиология БАС неизвестна. Сравнительно долго использовали модель свободнорадикального повреждения, приводяшего к нейродегенеративным заболеваниям. [1,2]. Считалось, что особую опасность представляет повышенная концентрации пероксида водорода в мотонейронах. Н2О2 легко диффундирует через мембраны в клетки и производит свободнорадикальные повреждения в ЦНС [3].

В современных исследованиях рассматривается баланс систем продуцирования активных форм кислорода (АФК) и системы антиоксидантной защиты. В силу первичности окислительных процессов, являющихся движущей силой жизненных процессов, тенденция повышения окислительно – восстановительного потенциала (редокс потенциала) всегда превалирует над антиоксидантной системой, понижающей редокс потенциал. При неспособности антиоксидантной защиты восстановить первоначальный баланс, развиваются различные патологии.

Изменение редокс потенциала приводит к изменению состояний R-SH групп. В зависимости от редокс потенциала Е согласно уравнению Нернста:

изменяется соотношение окисленной формы R1 –S-S-R2 и восстановленных форм R1-SH + R2-SH в большом многообразии биологических молекул от глутатиона , цистеина , гомоцистеина до белков. В зависимости от изменения редокс потенциала, тиолы белка могут подвергаться S-глутатиолированию и S-нитрозилированию. [4,5].

Развитие представления о гомеостазе редокс потенциала и молекулярных механизмов, влияющих на абсолютное значение потенциала отдельных клеток [6,7,8 ], делает более понятными механизмы, приводящие к повреждениям в организме человека, и возможными медикаментозными воздействиями для купирования, как симптомов заболевания, так и стратегическому воздействию на организм, с целью нейтрализовать причины, пораждающие эти симтомы. Нейроны особенно восприимчивы к вырождению при нарушении окислительно-восстановительной регуляции в стрессовых состояниях[9]. Нарушения в окислительно-восстановительных регуляциях играют значительную роль в патогенезе нейродегенеративных расстройств болезнь Паркенсона, болезнь Альцгаймера [10] , БАС [11] .

Дисфункция фундаментальных клеточных механизмов связана с нарушением редокс-регуляцией, происходящих в результате развития окислительного стресса. Гомеостаз редокс потенциала посредством обратной связи запускает механизмы реагирования антиоксидантной защиты, которая восстанавливает редокс потенциал. В случаях неспособности системы антиоксидантной защиты восстановить редокс потенциал до нормы происходит повышение редокс потенциала на клеточном уровне. Происходит нарушений фолдинга и анфолдинга белков, нарушение убиквинтин-протеосомной системы удаления “неправильных” белков из клетки (протеасома разрушает белок только с убиквинтиновой меткой), эксайтотоксичность, митохондриальная дисфункция, нарушение аксонального транспорта и агрегации нейрофиламентов [12]. Ранее нами была продемонстрирована эффективность применения нового препарата «Гитагамп рутин-железо»[13], поддерживающего гомеостаз редокс потециала, при лечении БАС [14]. В работе [15] рассмотрены возможные механизмы нарушения редокс гомеостаза и воссановление редокс потенциала в результате применения«Гитагамп рутин-железо».

Сравнительнo недавно были описаны случаи БАС, при которых мотонейроны не разрушаются, но происходит нарушение нейромышечного соединения, что приводило к быстрому разрушению скелетной мускулатуры. Похожие явления наблюдаются при саркопении, когда происходит разрушение скелетной мыскулатуры, и в возрасте 50-55 лет происходит гибель до 60% быстрых нейронов. [16] Рекомендованные методы лечения– применение ингибиторов миостатина.

Рядом исследователей использовались ингибиторы миостатина при лечении БАС. Применение ингибиторов миостатина позволило достигнуть определенного успеха в лечении БАС [17,18]

История болезни описанная В. Б...ным., 42 года, Москва.

До 2009 года пациент интенсивно занимался спортом, большим теннисом.
В 2009 году проведена операция на позвоночнике - межпозвоночная грыжа L5S1. После чего продолжал сравнительно активные занятия спортом.

В феврале 2011 года стал чувствовать быструю усталость, затем появилось головная боль и головокружение, причем сильное. Несколько раз падал в обморок. В мае 2011 начал чувствовать мышечную слабость и фасцикуляции. Находился вначале в городской клинической больнице № 20, затем в Научном центре неврологии РАМН (НЦ неврологии), отделение Бокового амиотрофического склероза (БАС) и рассеянного склероза. После курса препаратов почувствовал некоторое облегчение.

Выписан с диагнозом БАС.

С сентября 2011 года принимал препарат Рилутек и препараты НПК ЭХО: - Гитагамп 1 раз в день, Гитагамп рутины железо (60мг) 2 раза в день, Тиамина хлорид Эхо(100 мг) 2 раза в день. Позже с декабря 2011 дополнительно принимал креатин, л-карантин, берлитион, лицетин. Начиная с декабря 2011 года, дополнительно начал периодически принимать 1 раз по 2 таблетки Гитагамп ST(TS) (ингибитор миостатина). Состояние улучшалось.

Перед поездкой в клинику Шарите Берлин май 2012 по рекомендации врачей не принимал вообще ничего 1 месяц - состояние ухудшилось. В Германии диагноз БАС не был подтвержден, рекомендованы дополнительные обследования. В июне 2012 года был на приёме в Университетской клинике г.Ульма у профессора Людольфа, по мнению которого для уточнения диагноза недостаточно данных. Назначено наблюдение. Было проведено большое количество анализов, в том числе на наследственные нейромышечные заболевания, однако последние не подтвердились. Было выявлено повышенное содержание лактата. 2012-2014 года наблюдался в г.Ульма. В клинике Розенхайма в июне 2014 было проведено полное обследование, однако на фоне приёма препаратов диагноз не установлен, прописаны пептидные биорегуляторы ВитОрган.

Общее состояние медленно ухудшалось, но оставалось приемлемым. Все это время принимал вышеназванные лекарства и дополнительно протеин и наборы аминокислот. 

В мае 2014 года сильно ухудшилось состояние, начал принимать по 8 таблеток ГитагампST, почувствовал улучшение состояния, увеличил дозу до 20 таблеток.

В июне 2014 года обратился в НЦ неврологии - стала очень сильно болеть спина. Провел лечение у Захаровой М.Н.. Она считает, что мои проблемы от спины. Произошла отмена препаратов.

При отмене препаратов мною отмечены сильные фасцикуляции, а также сильное похудение рук и ног и увеличивающуюся мышечную слабость. Ухудшение состояния в августе 2014 года, нарастала слабость, очень болела спина, начались бульбарные нарушения , стало ухудшаться зрение. Проверялся у нейроофтальмолога, диагноз рассеянный склероз не подтвердился.

Повысил дозу Гитагамп ST до 20 таблеток в день и через неделю ситуация стабилизировалась, при уменьшении дозы до 5 таблеток опять наблюдается ухудшение.

С середины сентября 2014 года возобновились сильные головные боли, головокружение, ухудшение памяти. К вечеру чувствовал себя всегда лучше, с утра хуже. Появились нарушения памяти. Начал принимать миксидол, снизились головные боли и головокружение.

Из за отмены всех препаратов (рекомендация гастроэнтеролога - повышенная кислотность) в декабре 2014 года, через 2 недели после отмены, - резкое ухудшение состояния, начались парезы рук и ног, было тяжело ходить.

В середине январе 2015 года вновь начал принимать Гитагамп ST по 20 таблеток и увеличил дозу Гитагамп – рутин железо до 4 капсул. Состояние начало стабилизироваться через 2 недели. С 20 февраля назначена серия инъекция миксидола 10 инъекций. В настоящее время (6 инъекций проведено) состояние стабилизировалось. На фоне препаратов Гитагамп -1 капсула в день, Гитагамп ST 5 таблеток в день, Гитагамп рутин-железо 4 капсулы в день, Гитагамп – Маралий корень -1 капсула в день. При увеличении физических нагрузок планирую увеличение Гитагамп ST.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ БАДа ГИТАГАМП-TS таблетки по 0,1 г.

Материалы и методы

Фитоэкдистероиды, входящие в состав серпухи коронованной - природные адаптоге́ны-синтоксины. Механизм действия адаптогенов связан с восстановлением утраченных параметров организма за счёт воздействия на работу нейроэндокринной, иммунной и сердечно-сосудистой системы. Влияние адаптогенов на системы организма определяется конкретной структурой и набором биологически активных химических веществ, входящих в их состав.

БАД Гитагамп-ST(TS) – сублингвальные таблетки по 0,1 г. Состав на 1 таблетку Активные компанент: дополнительно Серпуха (экстракт) 1,0 мг.

Максимальная рекомендованная суточная доза для взрослых составляет 20 таблеток (2000 мг) или 29 мг/кг.

Экспериментальные исследования проведены на крысятах 3-недельного возраста с первоначальной массой тела 35-40 г при введении в желудок в течение 4 недель.

Лабораторных животных получали и содержали в виварии ВНИИ лекарственных и ароматических растений в соответствии с принятыми санитарными нормами (нормальный световой и температурный режим, свободный доступ к воде, сбалансированный по питательности гранулированный корм и т.д.). Подбор животных в экспериментальные группы осуществляли с учетом родившихся крысят, которых в возрасте 3-х недель отсадили от матерей и оставили на самостоятельном вскармливании.

Каждую экспериментальную группу составили 10 крысят: I группа – контроль (интактные), II группа – Гитагамп-ST в дозе 29 мг/кг ( соответственно на крысенка с массой тела 35 г – 1,0 мг), III группа – Гитагамп-TS в дозе 145 мг/кг. Максимальная испытанная доза являлась 5-кратной рекомендуемой суточной (29 - мг/кг). Перед введением таблетки растирали в ступке, растворяли в воде и вводили в виде 1-2% растворов в желудок крысятам при помощи зонда в объемах 0,1-0,6 мл на крысенка.

Во время подострого эксперимента у крысят регистрировали выживаемость, прирост массы тела (еженедельно), на 2-ой и 4- ой неделях регистрировали физическое развитие по общим интегральным показателям и тестам, характеризующим силовую выносливость (время удержания на вертикальном стержне или на краю стола - от начала удержания до момента падения) Таблица1. После 4-х недельного введения Гитагампа-TS у крысят из хвостовой вены брали кровь для исследования гематологических показателей периферической крови (общее количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, содержание гемоглобина, гематокрит, среднее содержание гемоглобина в эритроците, средняя концентрация гемоглобина в эритроците, средний объем эритроцитов, ширина распределения эритроцитов по объему, гемограммы) Таблица 2 и биохимических показателей сыворотки крови (общий белок, альбумины, общий холестерин, глюкоза) Таблица 3.

Гематологические показатели периферической крови животных определяли на полуавтоматическом гематологическом анализаторе Hema-screen 13 фирмы Hospitex Diagnostics S.A.(Италия). Биохимические показатели сыворотки крови определяли на полуавтоматическом биохимическом анализаторе крови Screen master Tecno фирмы Hospitex Diagnostics S.A.(Италия) при помощи наборов фирмы «Human», Германия.

В конце эксперимента поводили эвтаназию животных в СО2 камере. Взвешивали внутренние органы (сердце, печень, почки, надпочечники, селезенка, семенники), определяли коэффициенты их массы и проводили пагистологические исследования (сердце, семенники, скелетная мышца бедра) общепринятыми методами Таблица4.

Срезы окрашивали гематоксилин-эозином. Исследования проведены в Институте морфологии человека РАН рис1, рис 2.

Все цифровые данные, полученные в эксперименте, обрабатывали методом вариационной статистики с применением «t» - критерия Стьюдента.

Таблица 1

Таблица 2

Таблица 3

Таблица 4

Рис. 1	Рис. 2

Дискуссия

Состояние организма при дефиците кислорода, приводит к замене аэробных процессов на анейробные в цепях синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), что снижает эффективность утилизации глюкозы, увиличивает производсва АФК, снижает производства АТФ. Происходит разбаланс системы гормонального регулирования, снижается активность ростовых факторов и увиличивается активность факторов разрушения мускулатуры [16] . Картина близкая к развитию естественных процессов старения организма, происходящая в ускоренном режиме с автоускорением. Под автоускорением предполагается влияние на дефицит энергии процесса апаптоза скелетной мускулатуры. Иммунная система, находящаяся на вершине пирамиды гомеостазов, начинает расходовать энергитический ресурс организма для утилизации разрушенных клеток, создавая еще больший дефицит кислорода. При этом редокс потенциал увиличивается. Растворимость кислорода в плазме крови падает, [15] снижается скорость доставки кислорода к клеткам. Наступает пародоксальная ситуация – эритроциты в норме насыщаются кислородом, равновесная концентрация кислорода P составляет 45 мм.рт.ст., но в силу указанных причин уменьшение растворимости кислорода, снабжение кислородом падает, увиличивается концентрация лактатов, ощущатся упадок сил. При неспособности антиоксидантной систмы справится с задачей гомеостоза редокс потенциала, могут происходить дальнейшие нарушения и как следствие гибель функционально более значимых для организма клеток, в том числе нейронов. Применение лекарственных препаратов для усиления природной антиоксидантной системы имеет очень важное значение при лечении паталогий связанных с дефицитом кислорода. Препараты имеющие небольшой период полувыведения (30-60 минут) могут быть эффективными только при капельном применении. Например, липоевая кислота или миксидол. Путь восстановления желаемого качества здоровья при “антиоксидантном лечении” реально может быть не быстрым и время достижения желаемого результата может оказаться за границами жизненного интервала. Поэтому в борьбе с заболеванием все средства хороши. Применение антиоксидантов с коротким периодом полувыведения (30-60 минут) в режиме двух-трех разового приема праратов (интервал 8-12 часов) можно сравнить с коротким смещением редокс потенциала в отрицательные значения (время сопостовимое с периодом полувыведения) и более длительное воздействие на организм положительного потенциала. Получение на практике различных результатов при применении антиоксидантов связано с тем, что биохимические системы организма различаются в зависимости от индивидуальных особенностей. Полученные пофессором М.Н.Захаровой в НЦ неврологии статистически воспроизводимые результаты при применении Гитагамп рутин-железо [14] в практике лечения БАС, по всевидиости связаны с существенно большим периодом полувыведения препарата.

В заключении выражаю свою благодарность В.Б-ну, проявляющему истенное мужество, наблюдательность и инициативу на нелегком пути нахождения индивидуального подхода к лечению серьезного заболевания. Все решениния по применению препаратов проведены им самостоятельно по рекомендациям специалистов.

1. Ischiropoulos H., Zhu l., Chen J. , Arch. Biochem. Biophys. 1992.V. 298. P. 431-437.
2. Nikolic-Kokic A., Stevic Z. , Clin Chem Lab Med. 2006. V. 44.P. 589-93.
3. Makino N., Mochizuki Y., Bannai S., Sugita Y. , J. Biol. Chem.1994. V. 269. P. 1020-1025.
4. Мартинович Г.Г., Черенкевич С.Н. Окислительно-восстановительные процессы в клетках: Монография.–Мн.: БГУ, 2008.- с. 159.
5. Jayshree Shriram Dawane, Vijaya Anil Pandit «Redox Homeostasis and Its Role in Cancer» DOI: 10.7860/JCDR/2012/4947.2654 .
6. Calabrese V, Cornelius C, Mancuso C, Lentile R, Stella AM, Butterfield DARedox homeostasis and cellular stress response in aging and neurodegeneration. Methods Mol Biol. 2010;610:285-308. doi: 10.1007/978-1-60327-029-8_17.;
7. B. Hogenesch,  at all «Circadian clock proteins regulate neuronal redox homeostasis and neurodegeneration», Published in Volume 123, Issue 12 (December 2, 2013) J Clin Invest. 2013;123(12):5389–5400.
8. Kui Wang, at all «Redox homeostasis: the linchpin in stem cell self-renewal and differentiation», Cell Death and Disease (2013) 4, e537; doi:10.1038/cddis.2013.50 Published online 14 March 2013.
9. Halliwell B. Oxidative stress and neurodegeneration: where are we now? Journal of Neurochemistry.2006;97(6):1634–1658.
10. Calabrese V1, Cornelius C, Mancuso C, Lentile R, Stella AM, Butterfield DA. Redox homeostasis and cellular stress response in aging and neurodegeneration. Methods Mol Biol. 2010;610:285-308. doi: 10.1007/978-1-60327-029-8_17.
11. Sonam Parakh at all. Redox Regulation in Amyotrophic Lateral Sclerosis.

Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 408681, 12 pages, http://dx.doi.org/10.1155/2013/408681

12. Cozzolino M, at all. «Amyotrophic lateral sclerosis: new insights into underlying molecular mechanisms and opportunities for therapeutic intervention.» Antioxidants & Redox Signaling. 2012;17(9):1277–1330.

13. Патент РФ 2309740, Евразийский патент 0166466, патент Китай ZL 8003334.X, США, Канада,Япония.

14. М.Н.Захарова, Б.С.Народитский, Д.Ю.Логунов, И.Г.Гитлин. «Изучение роли антиоксиданнтов в патегенезе Бокового Амиотрофического Склероза», Практическая медицина, 1(56) 2012г, с.185-187.

15. И.Г. Гитлин, Е.З. Гольдберг, «Неврология, психиатрия и оксидативный стресс. Защитные свойства «Гитагамп — Рутин Железо GRuI», Журнал международной медицины, Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3), с. 101-106.

16. Morley JE , «Sarcopenia: diagnosis and treatment.». J Nutr Health Aging. 2008 Aug-Sep;12(7):452-6/

17. Walsh FS1, Rutkowski JL. «Myostatin as a therapeutic target in Amyotrophic lateral sclerosis.» Neurochem Int. 2012 Nov;61(6):931-5. doi: 10.1016/j.neuint.2012.07.016. Epub 2012 Jul 26.

18. Morrison BM1, Lachey JL, Warsing at all «A soluble activin type IIB receptor improves function in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis.» .LC Exp Neurol. 2009 Jun;217(2):258-68. doi: 10.1016/j.expneurol.2009.02.017. Epub 2009 Mar 11.