ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ СОВРЕМЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ СИГНАЛЬНЫХ молекул КЛЕТОЧНОЙ СТЕНКИ МИКРООРГАНИЗМОВ В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВ ПРОФ
Гитлин И.Г..1, к.х.н., научн.сотр., e-mail:
Яшин Т.А.2,3, научн.сотр., дир.по развитию, e-mail: yatim79@mail.ru; Калюжин О.В.4, д.м.н., профессор, e-mail: kalyuzhin@list.ru
1– ЗАО «НПК ЭХО», г.Москва, 2 - ООО «АЛЭФ-ФАРМА», г.Москва, 3 – ООО «Центр Внедрения Инноваций», г.Москва; 4 – ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, г.Москва
Регулярные физические упражнения низкой и умеренной интенсивности снижают риск респираторных инфекций верхних дыхательных путей (Matthews CE, Ockene IS, Freedson PS, Rosal MC, Merriam PA, Hebert JR. Moderate to vigorous physical activity and the risk of upper-respiratory tract infection. Med Sci Sports Exerc 34: 1242–1248, 2002) и ряда опасных хронических заболеваний, что в значительной степени связано с продукцией сокращающимися скелетными мышцами миокинов [Brandt C., Pedersen B.K. The role of exercise-induced Myokines in muscle Homeostasis and defense against chronic diseases // Journal of Biomedicine and Biotechnology. – 2010. - Vol. 2010. – Article ID 520258, 6 pages] и снижением проявлений системного хронического воспаления [N. Mathur and B. K. Pedersen. Exercise as a Mean to Control Low-Grade Systemic Inflammation // Mediators of Inflammation. – 2008. - Vol. 2008. - Article ID 109502, 6 pages].
Те не менее, как единичные, так и, особенно, регулярные физические нагрузки высокой интенсивности негативно влияют на здоровье, в первую очередь на иммунную систему (Gleeson M. Immune function in sport and exercise // J Appl Physiol. 2007 Aug;103(2):693-9).
Доказано, что даже единичные продолжительные и интенсивные физические нагрузки (упражнения) вызывают временные (~ 3–24 часа) дефекты иммунной системы. С увеличением нагрузки до экстремальной, например, при беге на марафонскую дистанцию, продолжительность постнагрузочных иммунных нарушений возрастает до нескольких недель, в течение которых в 2-6 раз увеличивается вероятность заболевания спортсмена острыми респираторными заболеваниями и инфекциями верхних дыхательных путей [Nieman DC, Johansen LM, Lee JW, Arabatzis K. Infectious episodes in runners before and after the Los Angeles Marathon. J Sports Med Phys Fitness 30: 316–328, 1990].
В исследованиях В.А.Левандо было показано, что наиболее существенные отрицательные изменения иммунологических показателей в организме спортсмена высокой квалификации возникают на протяжении месячного тренировочного цикла, включавшего соревнования, т.е. периода непосредственной подготовки к ответственным стартам сезона. Было установлено, что предельно переносимые по интенсивности и объему тренировочные нагрузки приводили к резкому снижению уровней нормальных антител, иммуноглобулинов классов A, M и G, секреторного иммуноглобулина А, лизоцима и общего белка - важных элементов иммунной системы. Снижение этих показателей было еще более выраженным после участия в ответственных соревнованиях. В ходе тех же исследований было установлено явление так называемого полного «функционального паралича иммунной системы»: в течение 1-2 часов с момента воздействия на человека предельно переносимых физических и психоэмоциональных нагрузок, из крови и биологических секретов практически полностью исчезали нормальные антитела и иммуноглобулины.
Очень важно также учитывать влияние на иммунитет спортсмена изменений, происходящих в эндокринной системе на фоне повышенных физических и психо-эмоциональных нагрузок на организм. Интенсивные физические упражнения вызывают повышение концентрации в плазме крови адреналина, кортизола, гормона роста и пролактина, которые обладают иммуномодулирующей, в большей степени иммуносупрессивной, активностью. Раскрыты некоторые механизмы гормональных изменений, вызванных физическими нагрузками. Так, высвобождение из мышц IL-6 прямо и через индукцию АКТГ стимулирует выработку кортизола [Steensberg A, Fischer CP, Keller C, Moller K, Pedersen BK. IL-6 enhances plasma IL-1ra, IL-10, and cortisol in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 285: E433–E437, 2003]. Кортизол и адреналин подавляют продукцию цитокинов Th1-клетками, а IL-6 прямо стимулирует продукцию Th2-цитокинов. Установленный факт смещения функционального и количественного баланса Th1- и Th2-субпопуляций лимфоцитов в сторону последних обусловливает недостаточность клеточно-опосредованных противовирусных механизмов, что проявляется в высокой восприимчивости к вирусным респираторным инфекциям [Gleeson M. Immune function in sport and exercise // J Appl Physiol. 2007 Aug;103(2):693-9].
Снижение противовирусной защиты после физических нагрузок также связано с дефектами локального иммунитета слизистых дыхательных путей [Gleeson M. Mucosal immune responses and risk of respiratory illness in elite athletes. Exerc Immunol Rev 6: 5–42, 2000].
Таким образом, низкие и умеренные физические нагрузки имеют адаптогенный характер и нормализуют (стимулируют) иммунную систему, а максимальные (в частности тренировочные и соревновательные нагрузки у спортсменов) угнетают ее.
Важно и то, что существует и обратное влияние: иммунные нарушения лимитируют работоспособность и ведут к снижению спортивной формы. Так, возникновение или активация герпес-вирусных инфекций на фоне недостаточности противовирусной защиты часто ассоциировано с развитием синдрома хронической усталости, который еще в большей степени снижает работоспособность и психологическую готовность к тренировочным и соревновательным нагрузкам.
В связи с вышеизложенным очевидно, что проблема поддержания иммунной активности организма спортсменов высокой квалификации, является крайне актуальной не только для достижения спортсменом максимальных результатов, но и для сохранения здоровья спортсмена в целом.
Раскрытие некоторых молекулярных механизмов, лежащих в основе постнагрузочого иммунодефицита, в частности снижения экспрессии образраспознающих Toll-подобных рецепторов TLR1, TLR2 и TLR4 [Gleeson M, McFarlin BK, Flynn MG. Exercise and Toll-like receptors. Exerc Immunol Rev 12: 34–53, 2006] на антигенпрезентирующих клетках, говорит о необходимости поиска эффективных средств коррекции иммунных расстройств среди иммуномодуляторов, которые либо потенцируют активационные сигналы, опосредованные через указанные рецепторы, либо усиливают экспрессию последних.
В связи с этим, одними из наиболее подходящих объектов на роль корректоров иммунных нарушений, вызванных физическими нагрузками, представляются пептидогликаны клеточных стенок лактобактерий, являющиеся агонистами TLR2. Лактобактерии известны своей способностью стимулировать защитные механизмы организма, в том числе гуморальные и клеточные звенья специфического иммунитета и неспецифической резистентности [7]. Многие, если не большинство, биологических эффектов лактобактерий обусловлены их клеточными стенками.
С другой стороны известно, что дрожжевые β-(1,3)/(1,6)-глюканы потенцируют сигналы, опосредованные лигандами TLR1/2, TLR2/6, TLR4, and TLR5 [Kikkert R, Bulder I, de Groot ER, Aarden LA, Finkelman MA. Potentiation of Toll-like receptor-induced cytokine production by (1-->3)-beta-D-glucans: implications for the monocyte activation test. J Endotoxin Res. 2007;13(3):140-9].
Уже в самом начале изучения влияния бактериальных и грибковых экстрактов и лизатов на организм пациентов было обнаружено, что их клинический эффект реализуется через воздействие на иммунную систему. В связи с этим они были отнесены к группе иммунотропных препаратов, а именно к подгруппе иммуномодуляторов микробного происхождения (ИМП).
Несмотря на очевидный прогресс в разработке все новых ИМП и накоплении успешного опыта использования их в клинике, до последнего времени оставалось много вопросов о конкретных молекулярных и клеточных механизмах действия этих препаратов. Переломным моментом в ответе на вопрос о механизмах действия ИМП можно считать получение результатов исследований последнего десятилетия, посвященных ключевым молекулярным механизмам функционирования системы врожденного иммунитета. В отличие от адаптивной иммунной системы, тонко настраиваемой на каждый проникший в организм антиген, система врожденного иммунитета сфокусирована на нескольких высоко консервативных структурах микроорганизмов. Эти структуры получили название «патоген-ассоциированные молекулярные образы» или PAMP (patogen-associated molecular patterns), а соответствующие им рецепторы врожденной иммунной системы – «образраспознающих рецепторов» или PRR (pattern-recognition receptors).
Компоненты клеточных стенок бактерий являют собой яркий пример PAMP и реализуют значительную часть своих биологических эффектов, воздействуя именно на образраспознающие рецепторы (PRR) и, соответственно, стимулируя в первую очередь ключевые звенья врожденного иммунитета.
К наиболее известным бактериальным патоген-ассоциированным молекулярными структурам, которые обусловливают биологическую активность многих, если не большинства, иммуномодуляторов бактериального происхождения, относят пептидогликаны клеточных стенок. Пептидогликаны молочнокислых бактерий, которые являются основным компонентом их клеточных стенок, включают N-ацетилмурамил-L-аланил-D-изоглутамин (МДП) в качестве минимальной биологически активной субъединицы. Пептидогликаны связывают поверхностные рецепторы TLR2, что ведет к MyD88-зависимой активации NF-κB [5]. МДП взаимодействует с цитозольными рецепторами NOD2, запуская RIP2-зависимую активацию NF-κB.
Грибковые (дрожжевые) β-(1,3)/(1,6)-глюканы также обладают доказанной способностью стимулировать иммунокомпетентные клетки, а также оказывать опосредованное противоопухолевое действие. Кроме того, известна способность β-глюканов снижать уровень холестерина, подавлять гепергликемию и гиперинсулинемию, снижать риск ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний. Так же, как и для бактериальных пептидогликанов, изучены молекулярные механизмы действия β-(1,3)/(1,6)-глюканов. В частности, выявлены рецепторы на поверхности нейтрофилов, макрофагов и NK-клеток, опосредующие иммуномодулирующие и другие биологические сигналы грибковых β-глюканов: рецептор комплемента 3 (CR3; CD11b/CD18), лактозилцерамид, дектин-1 (или рецептор β-глюкана, βGR), скавенджер-рецептор макрофагов и CD5. Существуют убедительные данные о том, что β-глюканы действуют как пребиотики, потенцируя рост лактобактерий и бифидобактерий .
Примером реализации концепции современного препарата на основе регуляторных пептидов, выделяемых из клеточной стенки микроорганизмов, может служить новая разработка российских ученых – препарат «Гитагамп-PGN». Продукт представляет собой таблетки для сублингвального применения, содержащие активные компоненты клеточных стенок Lactobacillus acidophilus и Saccharomyces cerevisiae. «Гитагамп-PGN» назначается для сублингвального приема после еды по 1-2 таблетки 2 раза в день (после завтрака и ужина) курсовым приемом 24 дня.
Бактериальные пептидогликаны и грибковые β-глюканы действуют на разные рецепторы, но при их совместном действии возможен синергизм в активации иммунокомпетентных клеток. Последний факт был учтен при создании препарата «Гитагамп-PGN», что позволило использовать в новом продукте активные компоненты в минимальных биологически активных дозах.
Учитывая специфику спортивной деятельности, при выборе и назначении иммунокоррелирующих средств к любому из них должен быть предъявлен целый ряд дополнительных требований, главные из которых следующие:
1. Отсутствие заметного снижения спортивной работоспособности.
2. Минимальная токсичность.
3. Возможность многократного применения.
4. Необходимое время наступления и удержания эффекта.
5. Отсутствие отрицательного эффекта в последействии.
6. Сочетаемость с препаратами энергетического, пластического и субстратного обеспечения спортивной работоспособности.
Исходя из сказанного, выбор препаратов для целей иммунокоррекции проводится с учетом их необходимости и полезности в процессах иммуногенеза, с одной стороны, и возможности оптимизировать функционирование иммунной системы в условиях длительных стрессорных нагрузок посредством регуляции процессов иммунологической адаптации - с другой.
Препарат «Гитагамп-PGN» полностью отвечает всем вышеизложенным требованиям, а потому может быть рекомендован к использованию в практике спортивной медицины качестве средства для поддержания иммунной системы без срыва адаптации организма спортсмена, профилактики иммунодефицитных состояний и защите организма спортсмена от респираторных и вирусных заболеваний на протяжении всего спортивного сезона.
Важным положительным фактом является то, что и в России, и за рубежом ряд уже доказана безопасность (в том числе в отношении общих адаптационных способностей (ОАС) организма) и высокая биологическая эффективность применения биологически-активных добавок и лекарственных средств на основе активных компонентов, включенных в БАД «Гитагамп-PGN».
Рекомендации по применению препаратов на основе сигнальных молекул клеточной стенки микроорганизмов в процессе подготовки высококвалифицированных спортсменов (на примере препарата «Гитагамп-PGN»):
- Препараты на основе сигнальных молекул клеточной стенки микроорганизмов целесообразно использовать в подготовке спортсменов в качестве недопингового средства, обладающего свойствами модулятора иммунной системы (эффективного, в т.ч., при профилактике вторичных иммунодефицитов и защите организма спортсмена от сезонных простудных заболеваний).
- Показаниями для назначения таких препаратов в структуре подготовки высококвалифицированных спортсменов являются:
- Необходимость повышения общих адаптационных возможностей организма спортсменов на фоне предельных физических и психо-эмоциональных нагрузок (в том числе в период участия в многодневных соревнованиях).
- Профилактика вторичных иммунодефицитных состояний, проявляющихся на фоне предельных физических и психо-эмоциональных нагрузок на организм (профилактика спортом обусловленного иммунодефицита).
- Профилактика вирусных и бактериальных заболеваний, в том числе ОРВИ, гриппа, фарингита, тонзиллита.
- Профилактика нарушений здоровья полости рта, в том числе
нарушения баланса микрофлоры слизистой полости рта, эритематозного и язвенного гингивита, пародонтита, пародонтозов, стоматитов и др.
Литература
1. Афанасьев С.С., Алешкин В.А., Байракова Е.А. и др. Молекулярные механизмы индукции врожденного иммунитета. // Вестник РАМН. 2009. № 4. С. 42-49.
2. Отчет о проведенных клинических исследований БАД «Фунгимакс» для лечения больных хроническим пародонтитом и рецидивирующим оральным герпесом. // www.npkursiv.ru/page5.php?post=5.
3. Сельков С.А. Опыт применения препарата «Фунгимакс» (Шиитаке) производства ООО «НП Курсив», Санкт-Петербург, в комплексной терапии пациенток с рецидивирующим генитальным герпесом.// www.npkursiv.ru/page5.php?post=6.
4. Akramiene D., Kondrotas A., Didziapetriene J., Kevelaitis E. Effects of β-glucans on the immune system. // Medicina (Kaunas). 2007. 43 (8): 597-606.
5. Asong J., Wolfert M.A., Maiti K.K., Miller D., and Boons G.-J. Binding and Cellular Activation Studies Reveal That Toll-like Receptor 2 Can Differentially Recognize Peptidoglycan from Gram-positive and Gram-negative Bacteria. // J Biol Chem. 2009. 284(13): 8643–8653.
6. Chan G.C.-F., Chan W.K., Sze D.M.-Y. The effects of β-glucan on immune and cancer cells. // J. Hepatology Oncology. 2008. 2: 25.
7. Erickson K.L., Hubbard N.E. Probiotic immunomodulation in health and disease. // J. Nutri. 2000; 130 (2 Suppl. 1): 403S-409S.
8. Franchi L., Park J.-H., Shaw M. H. et al. Intracellular NOD-like receptors in innate immunity, infection and disease. // Cellular Microbiology. 2007. 10 (1): 1–8.
9. Huang H., Ostroff G.R., Lee C.K. et al. Distinct pattern of dendritic cell cytokine release stimulated by fungal β-glucans and Toll-like receptor agonists. // Infection and Immunity. 2009. 77 (5): 1774-1781.
10. Kawai T., Akira S. The roles of TLRs, RLRs and NLRs in pathogen recognition. // Int. Immunol. 2009. 21(4): 317–337.
11. Laroche C., Michaud P. New developments and perspective applications for β (1,3) Glucans. // Recent Patents on Biotechnology. 2007. 1: 59-73.
12. Sekine K., Toida T., Saito M. et al. A new morphologically characterized cell wall preparation (whole peptidoglycan) from Bifidobacterium infantis with a higher efficacy on the regression of an established tumor in mice. // Cancer Research. 1985. 45: 1300-1307.
13. Schleifer K.H., Kandler O. Peptidoglycan types of bacterial cell walls and their taxonomic implications. // Bacteriological Reviews. 1972. 36 (4): 407-477.
14. Weightberg A.B. A phase I/II trial of beta-(1,3)/(1,6) D-glucan in the treatment of patients with advanced malignancies receiving chemotherapy. // J. Exp. Clin. Cancer Res. 2008. 27(1): 40.